A cosa serve il farmaco pioglitazone?

 

Pioglitazone

 

Indicazioni   |    Come funziona   |    Somministrazione |    Effetti collaterali   |    Controindicazioni   |    Monitoraggio   |    Tossicità   |  Migliorare i risultati del Team Sanitario    |             

 

 

Tipologia di farmaco:

Insulino-sensibilizzanti

 

Famiglia:

Glitazoni o Tiazolidinedioni

 

Nomi di farmaci:

Actos (Takeda), Competact (Takeda), Glustin (Takeda), Incresync (alogliptin + pioglitazone) (Takeda), Pioglitazone (Acc), Pioglitazone (Auro), Pioglitazone (DOC Generici), Pioglitazone (Tecnig), Pioglitazone (Sandoz), Pioglitazone (Zentiva), Pyoglitazone (Mylan Pharma), Tandemact (pioglitazone + glimepiride) (Takeda)

 

Indicazioni

 Il pioglitazone è un antidiabetico orale della classe dei farmaci tiazolidinedioni, approvato per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 negli adulti, in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico.

Mantenere i livelli di glucosio nel sangue il più vicino possibile al normale è l'obiettivo principale nella gestione del diabete per prevenire le complicanze del diabete mellito di tipo 2.

Le linee guida dell'American Diabetes Association (ADA) raccomandano un valore di HbA1C inferiore al 7% nella maggior parte delle pazienti non gravide, un obiettivo più rigoroso inferiore al 6,5% nelle pazienti più giovani con una lunga aspettativa di vita o un obiettivo meno rigoroso di HbA1C inferiore all'8% nelle altre con comorbidità coesistenti, in particolare la malattia coronarica e l'inconsapevolezza dell'ipoglicemia tra le altre cose e con un'aspettativa di vita limitata.[1]

 Il pioglitazone può essere utilizzato in una qualsiasi delle impostazioni di cui sopra per gestire il diabete mellito di tipo 2 tenendo conto dei suoi effetti benefici, effetti collaterali e controindicazioni.

I tiazolidinedioni (TZD) prendono di mira il problema fondamentale dell'insulino-resistenza nel diabete mellito di tipo 2. I tiazolidinedioni sul mercato includono pioglitazone e rosiglitazone. Rosiglitazone non è ampiamente disponibile.

Una meta-analisi di Nissen e Wolski nel 2017 ha suggerito un aumento del rischio di infarto miocardico e morte cardiovascolare con l'uso di rosiglitazone.[2] La Food and Drug Administration ha limitato le vendite di rosiglitazone tra il 2011 e il 2013 con una strategia di valutazione del rischio e farmaci e successivamente ne ha consentito nuovamente la vendita. Nessuna restrizione di questo tipo è mai stata posta su pioglitazone.

Uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo sugli effetti del pioglitazone sul controllo glicemico e sulla dislipidemia in pazienti con diabete mellito di tipo 2 naive agli antiiperglicemici orali ha dimostrato miglioramenti significativi di HbA1c, sensibilità all'insulina e profilo lipidico.[3]

Nelle linee guida terapeutiche, il pioglitazone è raccomandato come terapia di terza linea o talvolta di seconda linea se gli antidiabetici di prima e seconda linea non riescono a raggiungere il controllo glicemico.

Quando un paziente dimostra una notevole resistenza all'insulina, una propensione all'ipoglicemia, steatosi epatica non alcolica o steatoepatite, o problemi  di natura economica per il pagamento per agenti antidiabetici di prima o seconda linea, il pioglitazone dovrebbe essere considerato un'opzione praticabile.

 

 

Come funziona

Il meccanismo attraverso il quale i TZD esercitano il loro effetto antidiabetico è l'aumento della sensibilità all'insulina agendo sul tessuto muscolare, adiposo ed epatico. I TZD aumentano l'utilizzo del glucosio nei tessuti periferici e, in una certa misura, riducono la produzione di glucosio nel fegato.

Questa azione comporta l'attivazione di un recettore nucleare, l'isoforma gamma del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR-gamma). L'attivazione di questo recettore nucleare, a sua volta, altera la trascrizione genica di diversi geni coinvolti nel metabolismo del glucosio e dei lipidi, insieme al bilancio energetico.

Alcuni geni sono stimolati e alcuni geni sono inibiti. Ciò include i geni per la proteina trasportatrice degli acidi grassi, la lipoproteina lipasi, la glucochinasi e il trasportatore del glucosio GLUT4. I TZD aiutano a ridurre la resistenza all'insulina nei muscoli, nel tessuto adiposo e nel fegato.

Poiché il PPAR-gamma si concentra fortemente nel tessuto adiposo, l'effetto sul muscolo e sul fegato sembra avvenire tramite la segnalazione endocrina degli adipociti da parte delle adipochine.

L'esatto meccanismo d'azione dei TZD non è ancora del tutto chiaro, ma è stato dimostrato che possono potenzialmente migliorare la sindrome da insulino-resistenza e migliorare le complicanze del diabete mellito di tipo 2 con un migliore controllo glicemico.[4]

Mentre il rosiglitazone è un agonista PPAR-gamma, il pioglitazone è sia un agonista PPAR-gamma che PPAR-alfa. PPAR-gamma è localizzato principalmente nel tessuto adiposo, nelle cellule beta pancreatiche, nei macrofagi, nell'endotelio vascolare e nel sistema nervoso centrale. Il PPAR-alfa è localizzato principalmente nel fegato, nel cuore, nel muscolo scheletrico e nella parete vascolare. Queste differenze possono essere responsabili dei diversi risultati di rosiglitazone e pioglitazone sui livelli lipidici e sugli esiti cardiovascolari.

Il pioglitazone viene prontamente assorbito e raggiunge il picco plasmatico in 2-4 ore. È legato per oltre il 99% alle proteine. Volume di distribuzione: 0,63 L/kg. La sua emivita di eliminazione è compresa tra 3 e 7 ore. Viene somministrato una volta al giorno e si ritiene che eserciti i suoi effetti farmacocinetici o, in parole povere, che sia efficace per 24 ore.

Il pioglitazone è metabolizzato nel fegato dal CYP2C8 e dal CYP3A4. Ha metaboliti attivi, chiamati metabolita II (idrossiderivato), metabolita III (chetoderivato), metabolita IV (idrossiderivato attivo).

Gli induttori del CYP2C8 possono diminuire la concentrazione sierica di pioglitazone, mentre gli inibitori del CYP2C8 possono aumentare la concentrazione sierica di pioglitazone.

Agenti associati o causanti l'iperglicemia come gli steroidi possono diminuire l'effetto terapeutico del pioglitazone. Quando pioglitazone è combinato con altri antidiabetici orali, aumenta il rischio di ipoglicemia, specialmente con insulina e secretagoghi dell'insulina.

Considerare la riduzione della dose di altri antidiabetici orali quando si inizia il trattamento con pioglitazone. Se il pioglitazone viene somministrato insieme all'insulina, aumenta il rischio di ritenzione idrica, insufficienza cardiaca e ipoglicemia.

Prendere in considerazione la riduzione della dose di insulina. Se si verificano effetti collaterali in combinazione con l'insulina, la prima opzione è interrompere il pioglitazone o diminuire la dose di pioglitazone e la seconda opzione è interrompere o ridurre l'insulina.

 

Altri fattori che possono influenzare l'uso di pioglitazone:

·      L'uso concomitante di pioglitazone e pregabalin può aumentare l'edema.

·      L'uso di aspirina con pioglitazone può aumentare l'effetto ipoglicemizzante di pioglitazone.

·      Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina possono potenziare l'effetto ipoglicemizzante del pioglitazone.

·      L'uso di pioglitazone con un diuretico tiazidico o tiazidico-simile può ridurre l'effetto ipoglicemizzante di pioglitazone.

·      L'uso di pioglitazone con topiramato può determinare una riduzione della concentrazione sierica di pioglitazone.

·      Diminuendo la resistenza all'insulina, pioglitazone può causare l'ovulazione nelle donne in premenopausa con anovulazione, specialmente nella sindrome dell'ovaio policistico. Queste pazienti anovulatorie possono rimanere incinte con la ripresa dell'ovulazione.

Il pioglitazone stimola i recettori PPAR-gamma situati nei tubuli collettori del rene. L'interazione PPAR-gamma pioglitazone induce la produzione di RNA messaggero del canale del sodio. Il pioglitazone aumenta il riassorbimento di sodio dal canale epiteliale del sodio sulla superficie luminale dei tubuli collettori e causa ritenzione di liquidi e possibilmente edema.[5]

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Somministrazione

Il pioglitazone viene assunto per via orale, con o senza cibo. Può essere assunto in monoterapia, ma di solito è usato in aggiunta alla metformina/sulfanilurea o alla terapia insulinica.

 

Il pioglitazone può ridurre l'emoglobina A1C dello 0,5 e dell'1,4% se usato in monoterapia. L'entità del beneficio sul controllo glicemico è variabile con la terapia di combinazione con altri antidiabetici, inclusa l'insulina.

Per gli adulti, la dose inizia inizialmente con 15 mg o 30 mg per via orale una volta al giorno. Per coloro che rispondono in modo inadeguato, sono appropriati incrementi della dose di 15 mg del farmaco, se necessario. La dose massima consentita è di 45 mg/die per via orale tutti i giorni.

Per gli adulti che non hanno una cardiopatia sintomatica ma possiedono fattori di rischio per insufficienza cardiaca congestizia, o quelli appartenenti alla categoria di insufficienza cardiaca NYHA Classe I o II, la dose raccomandata non è superiore a 15 mg per via orale una volta al giorno.

Dose massima:

Adulti - 45 mg/die per via orale

Anziani - 45 mg/giorno per via orale

Per adolescenti e bambini, la sicurezza e l'efficacia del farmaco non sono chiare.

 

 

Effetti collaterali

Gli effetti avversi comuni di pioglitazone sono edema, aumento di peso, edema maculare, osteoporosi e insufficienza cardiaca congestizia (CHF). Può causare ipoglicemia se combinato con altri farmaci antidiabetici e ridurre i livelli di ematocrito e di emoglobina.[6]

Si ritiene che l'aumento di peso e la ritenzione idrica contribuiscano all'aumento di peso

Una diminuzione dell'emoglobina e dell'ematocrito molto probabilmente dovuta all'emodiluizione

È associato ad un aumentato rischio di fratture ossee, specialmente nelle donne, e potrebbe essere una potenziale causa di osteoporosi.[7]

Si correla con un aumento dei livelli sierici di colesterolo lipoproteico a bassa densità.

Infarto del miocardio, sebbene sia più comune negli utilizzatori di rosiglitazone rispetto a quelli di pioglitazone, secondo uno studio di coorte retrospettivo condotto per studiare gli effetti avversi cardiaci di entrambi questi farmaci.[8]

È stato dimostrato in quattro registri di vita reale che il rischio relativo di CHF con TZD era compreso tra 1,06 e 1,76 (tra 1,10 e 1,44 se combinato con insulina) rispetto al trattamento senza TZD. Un rischio di CHF così relativamente alto merita di essere riconosciuto insieme ai potenziali benefici dei TZD nella gestione del diabete di tipo 2. L'odds ratio della correlazione intraclasse era 1,43 (pioglitazone vs. placebo) nei pazienti diabetici ad alto rischio cardiovascolare nello studio PROactive.[9]

Nel dicembre 2016, la conclusione della FDA è stata che l'uso di pioglitazone può essere associato a un aumento del rischio di cancro alla vescica.[10] Tuttavia, il rapporto di causa ed effetto non è chiaro e il pioglitazone è ancora sul mercato.

Pioglitazone deve essere interrotto nei pazienti con edema maculare sviluppato.

Esiste una nota interazione farmacologica con i contraccettivi orali (OCP), poiché la co-somministrazione di un TZD con OCP contenenti etinilestradiolo e noretindrone ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di entrambi gli ormoni di circa il 30%, il che potrebbe comportare la perdita della contraccezione. Pertanto, prestare particolare attenzione alla contraccezione nei pazienti che ricevono pioglitazone e OCP.

La combinazione di pioglitazone e insulina aumenta i rischi di edema e insufficienza cardiaca.

Il pioglitazone è stato associato a tumori della vescica nei ratti maschi. Sebbene in passato alcuni studi abbiano mostrato un aumento del cancro alla vescica negli utilizzatori di pioglitazone, una meta-analisi pubblicata nel 2017 non è riuscita a mostrare un aumento del rapporto di rischio o dell'hazard ratio tra l'uso di pioglitazone e il rischio di malignità della vescica, consentendo a Filipova et al. affermare che non esiste alcun legame tra l'uso a lungo termine di pioglitazone e il cancro della vescica.[11]

 

 

Controindicazioni

Le controindicazioni all'uso di pioglitazone includono i seguenti scenari[12]:

·      Pazienti con nota ipersensibilità al pioglitazone o ad uno qualsiasi dei suoi componenti

·      Chetoacidosi diabetica o diabete di tipo 1, poiché il pioglitazone è attivo solo in presenza di insulina.

·      Ipoglicemia, quindi, è imperativo il monitoraggio regolare della glicemia

·      L'inizio della terapia nei pazienti con insufficienza cardiaca di Classe III o IV stabilita dalla New York Heart Association (NYHA) è una controindicazione negli Stati Uniti

·      L'insufficienza cardiaca sintomatica in qualsiasi stadio (classe NYHA I, II, III, IV) è controindicata in Canada

·      Qualsiasi segno di sovraccarico di liquidi

·      Cancro della vescica attivo (attuale) o anamnesi di cancro alla vescica, ematuria microscopica non studiata

·      Storia di frattura o ad alto rischio di frattura

·      Malattia epatica attiva, livelli di transaminasi epatica più di 2,5 volte superiori al limite superiore della norma

·      Gravidanza

·      I criteri di Beers elencano il pioglitazone come farmaco potenzialmente inappropriato (PIM) per la popolazione geriatrica con insufficienza cardiaca o renale.

 

Monitoraggio

·      È noto che il pioglitazone altera la funzionalità epatica. Pertanto, i test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima di iniziare il trattamento con pioglitazone e successivamente periodicamente. La frequenza del monitoraggio dei test di funzionalità epatica deve essere basata sul giudizio clinico. I test di funzionalità epatica possono migliorare con il trattamento con pioglitazone nei pazienti con steatosi epatica non alcolica.[13] Consigliare ai pazienti di consultare immediatamente un medico per nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia o urine scure.

 

·      Pioglitazone deve essere usato con cautela nei pazienti con scompenso cardiaco di classe NYHA I e II. I pazienti devono ricevere consulenza per prestare attenzione a segni come mancanza di respiro, rapido aumento di peso e/o edema (periferico o polmonare) dopo l'inizio del trattamento e le modifiche della dose.

 

·      Valutare e mantenere la salute delle ossa in conformità con gli standard attuali, specialmente nelle pazienti di sesso femminile.

 

·      I pazienti sono incoraggiati a segnalare eventuali segni premonitori di cancro alla vescica, come urine di colore rosso (ematuria), aumento dello stimolo o della frequenza della minzione, perdita di peso, ecc.

 

Tossicità

Non esiste un antidoto noto per il sovradosaggio da pioglitazone; l'unico trattamento in questi casi è la gestione di supporto.

 

 

 

Migliorare i risultati del team sanitario

Gli operatori sanitari a qualsiasi titolo che si occupano di pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 in trattamento con pioglitazone devono essere consapevoli dei benefici, del meccanismo d'azione, del dosaggio, degli effetti avversi, delle indicazioni e delle controindicazioni del farmaco. Questo farmaco richiede un team interprofessionale a causa dei potenziali effetti avversi e del monitoraggio dell'efficacia terapeutica.

Il team dovrebbe istruire il paziente sui possibili effetti collaterali e sull'importanza di considerare il farmaco come un'aggiunta allo stile di vita e ai cambiamenti nella dieta. I pazienti devono essere consapevoli del monitoraggio regolare con glicemia, HbA1C e test di funzionalità epatica e incoraggiati a informare i medici di qualsiasi segno di insufficienza cardiaca o reazioni dermatologiche.

 

Un farmacista dovrebbe collaborare per verificare che non vi siano interazioni farmacologiche, che il dosaggio sia appropriato e, come accennato in precedenza, offrire consulenza al paziente.

Anche un'infermiera educatrice certificata per il diabete ha un valore inestimabile. Possono aiutare il paziente a coordinare la somministrazione e il monitoraggio del regime farmacologico per il diabete e segnalare al prescrittore eventuali problemi che possono insorgere.

La terapia con pioglitazone richiede un approccio di gruppo interprofessionale, che includa medici, endocrinologi, infermieri e farmacisti, che collaborino tra le diverse discipline per ottenere risultati ottimali per i pazienti. [Livello 5]

 

 

Riferimenti

1.Associazione americana per il diabete. 6. Obiettivi glicemici: standard di assistenza medica nel diabete-2021. Cura del diabete. 2021 gennaio;44(Supplemento 1):S73-S84. [PubMed]

2.Nissen SE, Wolski K. Effetto del rosiglitazone sul rischio di infarto del miocardio e morte per cause cardiovascolari. N Inglese J Med. 14 giugno 2007; 356 (24): 2457-71. [PubMed]

3.Herz M, Johns D, Reviriego J, Grossman LD, Godin C, Duran S, Hawkins F, Lochnan H, Escobar-Jiménez F, Hardin PA, Konkoy CS, Tan MH. Uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, sugli effetti del pioglitazone sul controllo glicemico e sulla dislipidemia in pazienti naive ai farmaci antiiperglicemici orali con diabete mellito di tipo 2. ClinTher. 2003 aprile;25(4):1074-95. [PubMed]

4.Hauner H. La modalità di azione dei tiazolidinedioni. Diabetes Metab Res Rev. 2002 Mar-Apr;18 Suppl 2:S10-5. [PubMed]

5.El-Fayoumi S, Mansour R, Mahmoud A, Fahmy A, Ibrahim I. Pioglitazone migliora la segnalazione β-Arrestin2 e migliora la resistenza all'insulina nei tessuti bersaglio dell'insulina classica. Farmacologia. 2021;106(7-8):409-417. [PubMed]

6.Rizos CV, Elisaf MS, Mikhailidis DP, Liberopoulos EN. Quanto è sicuro l'uso dei tiazolidinedioni nella pratica clinica? Expert Opin Drug Saf. 2009 gennaio;8(1):15-32. [PubMed]

7.Schwartz AV, Sellmeyer DE. Effetto dei tiazolidinedioni sulla salute scheletrica nelle donne con diabete di tipo 2. Expert Opin Drug Saf. 2008 gennaio;7(1):69-78. [PubMed]

8.Ziyadeh N, McAfee AT, Koro C, Landon J, Arnold Chan K. I tiazolidinedioni rosiglitazone e pioglitazone e il rischio di malattia coronarica: uno studio di coorte retrospettivo che utilizza un database di assicurazione sanitaria statunitense. ClinTher. 2009 novembre;31(11):2665-77. [PubMed]

9.De Flines J, Scheen AJ. [Glitazoni e insufficienza cardiaca congestizia: aggiornamento sugli studi clinici PROactive, ADOPT, DREAM e RECORD]. Rev Med Svizzera. 29 agosto 2007; 3 (122): 1876, 1878-83. [PubMed]

10.Tang H, Shi W, Fu S, Wang T, Zhai S, Song Y, Han J. Pioglitazone e rischio di cancro alla vescica: una revisione sistematica e una meta-analisi. Cancro Med. 2018 aprile;7(4):1070-1080. [Articolo gratuito PMC] [PubMed]

11.Filipova E, Uzunova K, Kalinov K, Vekov T. Pioglitazone e il rischio di cancro alla vescica: una meta-analisi. Diabete Ther. 2017 agosto;8(4):705-726. [Articolo gratuito PMC] [PubMed]

12.Segna DH. Utilizzo del farmaco, sicurezza e uso clinico di Actos e Avandia. Int J Rischio Saf Med. 2013 Gen 01;25(1):39-51. [PubMed]

13.Scheen AJ. Tiazolidinedioni e tossicità epatica. Diabete Metab. 2001 giugno;27(3):305-13. [PubMed]

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